Vidisha SINGH

    Titre (en français): Analyse intégrative et modélisation des voies moléculaires dérégulées dans la polyarthrite rhumatoïde (Soutenu le 3 décembre 2020)

    Mots clés : Biologie computationnelle des systèmes, polyarthrite rhumatoïde, réseaux booléens, modélisation informatique, auto-immunité, maladie humaine complexe, standards en biologie des systèmes

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune complexe qui entraîne une inflammation synoviale et une hyperplasie pouvant provoquer une érosion osseuse et une destruction du cartilage dans les articulations. L'étiologie de la PR reste partiellement inconnue, mais elle implique de multiples cascades de signalisation croisées et l'expression de médiateurs pro-inflammatoires. Dans la première partie de mon projet de doctorat, nous présentons un effort systématique pour construire une base de connaissances sur la PR, entièrement annotée et validée par des experts. Cette carte de la PR illustre les voies moléculaires et de signalisation importantes impliquées dans la maladie. La transduction du signal est systématiquement représentée des récepteurs au noyau en utilisant la représentation standard de notation graphique en biologie des systèmes (SBGN). La curation manuelle est basée sur des critères stricts et spécifique aux études sur l'homme, limitant l'apparition de faux positifs sur la carte. Cette carte peut servir de base de connaissances interactive pour la maladie mais aussi de tableau pour la visualisation des données omiques. De plus, c’est une excellente base pour le développement d'un modèle informatique. La nature statique de la carte PR pourrait fournir une compréhension relativement limitée du comportement émergeant du système dans différentes conditions. La modélisation informatique pourra révéler les propriétés dynamiques du réseau par le biais de perturbations in silico et peut être utilisée pour tester et prédire des hypothèses.

    Dans la deuxième partie du projet, nous présentons un pipeline permettant la construction automatisée d'un grand modèle booléen, à partir d'une carte d'interactions moléculaires. Pour cela, nous avons développé l'outil CaSQ (CellDesigner as SBML-qual), qui automatise la conversion des cartes moléculaires en modèles booléens exécutables basés sur la topologie et la sémantique des cartes. Le modèle booléen résultant pourrait être utilisé pour des simulations in silico afin de reproduire le comportement biologique connu du système et de prédire de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour l'analyse de performance de l’outil, nous avons utilisé différentes cartes et modèles de maladies en mettant l'accent sur la grande carte moléculaire de la PR.

    Dans la troisième partie du projet, nous présentons nos efforts pour créer un modèle dynamique (booléen) à grande échelle pour les synoviocytes de type fibroblaste de polyarthrite rhumatoïde (RA-FLS). Parmi de nombreuses cellules de l'articulation et du système immunitaire impliquées dans la pathogenèse de la PR, les RA-FLS joue un rôle important dans l'initiation et la perpétuation de l'inflammation articulaire destructrice. Les RA-FLS expriment des cytokines immunomodulatrices, des molécules d'adhésion et des enzymes de modélisation matricielle. De plus, les RA-FLS présentent des taux de prolifération élevés et un phénotype résistant à l'apoptose. Les RA-FLS peuvent également se comporter comme les principaux moteurs de l'inflammation, et les thérapies dirigées contre les RA FLS pourraient devenir une approche complémentaire aux immunothérapies. Le défi est de prédire les conditions optimales qui favoriseraient l'apoptose des RA FLS, limiteraient l'inflammation, ralentiraient le taux de prolifération et minimiseraient l'érosion osseuse et la destruction du cartilage.

    Title (en anglais): Integrative analysis and modeling of molecular pathways dysregulated in rheumatoid arthritis (defended on 3rd december 2020)

    Keywords : Computational Systems Biology, Rheumatoid Arthritis, Boolean Networks, Computational Modelling, Autoimmunity, Complex human disease, Systems Biology standards

    Rheumatoid arthritis (RA) is a complex autoimmune disease that results in synovial inflammation and hyperplasia leading to bone erosion and cartilage destruction in the joints. The aetiology of RA remains partially unknown, yet, it involves a variety of intertwined signalling cascades and the expression of pro-inflammatory mediators. In the first part of my PhD project, we present a systematic effort to construct a fully annotated, expert validated, state of the art knowledge-base for RA. The RA map illustrates significant molecular and signalling pathways implicated in the disease. Signal transduction is depicted from receptors to the nucleus systematically using the systems biology graphical notation (SBGN) standard representation. Manual curation based on strict criteria and restricted to only human-specific studies limits the occurrence of false positives in the map. The RA map can serve as an interactive knowledge base for the disease but also as a template for omic data visualization and as an excellent base for the development of a computational model. The static nature of the RA map could provide a relatively limited understanding of the emerging behavior of the system under different conditions. Computational modeling can reveal dynamic network properties through in silico perturbations and can be used to test and predict assumptions.

    In the second part of the project, we present a pipeline allowing the automated construction of a large Boolean model, starting from a molecular interaction map. For this purpose, we developed the tool CaSQ (CellDesigner as SBML-qual), which automates the conversion of molecular maps to executable Boolean models based on topology and map semantics. The resulting Boolean model could be used for in silico simulations to reproduce known biological behavior of the system and to further predict novel therapeutic targets. For benchmarking, we used different disease maps and models with a focus on the large molecular map for RA.

    In the third part of the project we present our efforts to create a large scale dynamical (Boolean) model for rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes (RA-FLS). Among many cells of the joint and of the immune system involved in the pathogenesis of RA, RA FLS play a significant role in the initiation and perpetuation of destructive joint inflammation. RA-FLS are shown to express immuno-modulating cytokines, adhesion molecules, and matrix-modelling enzymes. Moreover, RA-FLS display high proliferative rates and an apoptosis-resistant phenotype. RA-FLS can also behave as primary drivers of inflammation, and RA FLS-directed therapies could become a complementary approach to immune-directed therapies. The challenge is to predict the optimal conditions that would favour RA FLS apoptosis, limit inflammation, slow down the proliferation rate and minimize bone erosion and cartilage destruction.

    Résumé francais PDF, pdf, 2mo

    • Updated publications can be found here https://www.researchgate.net/profile/Vidisha-Singh-2
    • Singh V, Ostaszewski M, Kalliolias GD, Chiocchia G, Olaso R, Petit-Teixeira E, Helikar T, Niarakis A. Computational Systems Biology Approach for the Study of Rheumatoid Arthritis: From a Molecular Map to a Dynamical Model. Genom Comput Biol. 2018;4(1):e100050. Epub 2017 Dec 6. PMID: 29951575; PMCID: PMC6016388. doi: doi.org/10.18547/gcb.2018.vol4.iss1.e100050
    • Singh V, Kalliolias GD, Ostaszewski M, Veyssiere M, Pilalis E, Gawron P, Mazein A, Bonnet E, Petit-Teixeira E, Niarakis A. RA-map: building a state-of-the-art interactive knowledge base for rheumatoid arthritis. Database (Oxford). 2020 Jan 1;2020:baaa017. PMID: 32311035; PMCID: PMC7170216. doi: doi.org/10.1093/database/baaa017
    • Aghamiri SS*, Singh V*, Naldi A, Helikar T, Soliman S, Niarakis A. Automated inference of Boolean models from molecular interaction maps using CaSQ. Bioinformatics. 2020 May 13:btaa484. Epub ahead of print. PMID: 32403123. (*joint first authors). doi: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa484
    • Marek Ostaszewski, Anna Niarakis, Alexander Mazein, Inna Kuperstein, Robert Phair, Aurelio Orta-Resendiz, Vidisha Singh, Sara Sadat Aghamiri, Marcio Luis Acencio, Enrico Glaab, Andreas Ruepp, Gisela Fobo, Corinna Montrone, Barbara Brauner, Goar Frishman, Luis Cristóbal Monraz Gómez, Julia Somers, Matti Hoch, Shailendra Kumar Gupta, Julia Scheel, Hanna Borlinghaus, Tobias Czauderna, Falk Schreiber, Arnau Montagud, Miguel Ponce de Leon, Akira Funahashi, Yusuke Hiki, Noriko Hiroi, Takahiro G. Yamada, Andreas Dräger, Alina Renz, Muhammad Naveez, Zsolt Bocskei, Francesco Messina, Daniela Börnigen, Liam Fergusson, Marta Conti, Marius Rameil, Vanessa Nakonecnij, Jakob Vanhoefer, Leonard Schmiester, Muying Wang, Emily E. Ackerman, Jason Shoemaker, Jeremy Zucker, Kristie Oxford, Jeremy Teuton, Ebru Kocakaya, Gökçe Yağmur Summak, Kristina Hanspers, Martina Kutmon, Susan Coort, Lars Eijssen, Friederike Ehrhart, D. A. B. Rex, Denise Slenter, Marvin Martens, Nhung Pham, Robin Haw, Bijay Jassal, Lisa Matthews, Marija Orlic-Milacic, Andrea Senff Ribeiro, Karen Rothfels, Veronica Shamovsky, Ralf Stephan, Cristoffer Sevilla, Thawfeek Varusai, Jean-Marie Ravel, Rupsha Fraser, Vera Ortseifen, Silvia Marchesi, Piotr Gawron, Ewa Smula, Laurent Heirendt, Venkata Satagopam, Guanming Wu, Anders Riutta, Martin Golebiewski, Stuart Owen, Carole Goble, Xiaoming Hu, Rupert W. Overall, Dieter Maier, Angela Bauch, Benjamin M. Gyori, John A. Bachman, Carlos Vega, Valentin Grouès, Miguel Vazquez, Pablo Porras, Luana Licata, Marta Iannuccelli, Francesca Sacco, Anastasia Nesterova, Anton Yuryev, Anita de Waard, Denes Turei, Augustin Luna, Ozgun Babur, Sylvain Soliman, Alberto Valdeolivas, Marina Esteban- Medina, Maria Peña-Chilet, Kinza Rian, Tomáš Helikar, Bhanwar Lal Puniya, Dezso Modos, Agatha Treveil, Marton Olbei, Bertrand De Meulder, Aurélien Dugourd, Aurélien Naldi, Vincent Noë, Laurence Calzone, Chris Sander, Emek Demir, Tamas Korcsmaros, Tom C. Freeman, Franck Augé, Jacques S. Beckmann, Jan Hasenauer, Olaf Wolkenhauer, Egon L. Wilighagen, Alexander R. Pico, Chris T. Evelo, Marc E. Gillespie, Lincoln D. Stein, Henning Hermjakob, Peter D’Eustachio, Julio Saez-Rodriguez, Joaquin Dopazo, Alfonso Valencia, Hiroaki Kitano, Emmanuel Barillot, Charles Auffray, Rudi Balling, Reinhard Schneider, the COVID-19 Disease Map Community. COVID-19 Disease Map, a computational knowledge repository of SARS-CoV-2 virus-host interaction mechanisms. bioRxiv 2020.10.26.356014; doi: 10.15252/msb.202110851. 
    • Quentin Miagoux, Vidisha Singh, Dereck de Mezquita, Valerie Chaudru, Mohamed Elati, Elisabeth Petit-Teixeira, Anna Niarakis. Inference of an integrative network for Rheumatoid Arthritis combining data-driven machine learning approaches and a state-of-the-art mechanistic disease map. bioRxiv 2021.01.28.428679; doi: doi.org/10.1101/2021.01.28.428679 
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