Sahar AGHAKHANI

Sahar AGHAKHANI

DOCTORANTE EN BIOLOGIE DES SYSTEMES

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    Modélisation informatique de la reprogrammation métabolique des fibroblastes synoviaux de polyarthrite rhumatoïde et fibroblastes associés au cancer.

    Résumé :

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune systémique chronique qui touche 1% de la population. Sa pathogenèse implique notamment une hyperplasie synoviale consistant en une accumulation de fibroblastes synoviaux (RASF). Après avoir acquis un phénotype agressif, les RASF réduisent l'inhibition du contact, résistent à l'apoptose, migrent et envahissent les tissus péri-articulaires (e.g. os et cartilage). De la même manière,  l'importance du microenvironnement stromal est reconnue depuis des années dans le domaine du cancer. Il est largement admis que le cancer se développe à la suite d'altérations génétiques et épigénétiques des cellules clonales, mais que la croissance, la survie et les métastases sont régulées par les cellules stromales, également connues sous le nom de fibroblastes associés au cancer (CAF). Ainsi, la prolifération et l'agressivité des fibroblastes semblent être une caractéristique clé non seulement de la PR mais aussi du cancer.

    Un nombre croissant d'études récentes montrent des parallèles évidents entre les CAF et les RASF, les considérant non plus comme des facteurs passifs mais comme des effecteurs clés de la maladie. Une propriété essentielle réside dans l'altération du métabolisme du glucose des RASF et des CAF. En effet, ils sont tous deux sujets à une reprogrammation métabolique vers un métabolisme glycolytique plutôt qu’oxydatif. Cette caractéristique commune pourrait s'avérer critique et l'identification des liens moléculaires entre la reprogrammation métabolique et l'activation des fibroblastes pourrait représenter une sérieuse avancée dans le développement de nouvelles thérapies complémentaires pour ces pathologies.

    Afin d’étudier les similitudes entre les RASF et les CAF dans la régulation du métabolisme du glucose, des cartes moléculaires détaillées préexistantes seront utilisées comme base de connaissances. Après avoir été largement enrichies en informations métaboliques, ces cartes représenteront des templates pour différentes étapes de visualisation de données, d’analyse bio-informatique, et de modélisation, permettant alors de déchiffrer les relations entrée/sortie au niveau cellulaire.

    Sur la base de ces études, l'identification d'un mécanisme de régulation (commun ou non) expliquant la reprogrammation métabolique des fibroblastes dans des conditions spécifiques à ces maladies, et les changements phénotypiques conduisant à l’activation des RASF et des CAF est attendue. Il en résultera une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant la pathogenèse de la PR et du cancer à un niveau systémique global, conduisant in fine à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

    Anna Niarakis et Sylvain Soliman (équipe Lifeware, Inria Saclay)

    • Aghakhani, S.; Zerrouk, N.; Niarakis, A. Metabolic Reprogramming of Fibroblasts as Therapeutic Target in Rheumatoid Arthritis and Cancer: Deciphering Key Mechanisms Using Computational Systems Biology Approaches. Cancers 2021, 13, 35. doi.org/10.3390/cancers13010035
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