Quentin MIAGOUX

Quentin Miagoux

Poste Actuel 

Doctorant en Bio-informatique

 

    "Approche globale intégrative pour l’identification de nouvelles cibles moléculaires dans la polyarthrite rhumatoïde"

    Résumé


    Actuellement, plus d’une centaine de variants génétiques fréquents ont été trouvés associés à la Polyarthrite Rhumatoïde (PR) par des études d’association pan-génomiques (GWAs Genome Wide Association studies) ou des méta-analyses de GWAs. Cependant, tous ces facteurs génétiques, en plus du gène majeur HLA-DRB1, n'expliquent pas la totalité des cas atteints de PR.

    Ainsi, une part de la composante génétique (héritabilité) de cette maladie commune complexe reste encore à définir. Bien que certaines analyses de données de séquences de gènes candidats ont été conduites pour identifier des variants rares dans la PR, peu d'études ont été menées à partir de données de séquences exome-entier, et ce, dans des populations non-européennes. Pour augmenter l’information génomique à disposition, les analyses de séquence génome entier se développent, conduisant à la caractérisation de variants de séquence et structuraux non seulement exoniques mais aussi intergéniques et impliqués dans les mécanismes de régulation de l’expression des gènes. L’utilisation des données de séquence génome entier est une valeur ajoutée car cela permet de réduire le taux de faux positifs lors de l’identification des variants par rapport à l’utilisation d’exomes.

    Notre objectif est, dans un premier temps, de rechercher des variants rares causaux en utilisant des données de séquençage génome entier produites à partir de familles présentant de multiples cas de polyarthrite rhumatoïde (PR) sans allèle à risque du gène HLA-DRB1. L’analyse permet ensuite d’avoir accès aux séquences régulatrices de l’expression des gènes. Enfin, la détection d’un nombre variable de copies (CNV), pouvant être impliqué dans le niveau d’expression de gènes prédisposant aux maladies complexes est facilitée. Les CNV identifiés devront ainsi être validés à l’aide d’une autre technologie. Par exemple, la digitale PCR (ddPCR).

    Ensuite, une approche de biologie des systèmes nous conduira à l’identification des interactions gène/gène à l’aide d’approches statistiques et nous permettra des analyses d’enrichissement de réseaux moléculaires, d’inférence de co-régulation, ainsi qu’une modélisation de l’effet de perturbations sur les phénotypes de la maladie. Nous replacerons les gènes d’intérêt dans leur contexte fonctionnel et nous mettrons en évidence les réseaux biologiques concernés. Sur la base de ces résultats, nous construirons un réseau de régulation afin d’évaluer in silico les perturbations attendues (gain ou perte de fonction) pour les gènes dont les fonctions biologiques ont été bien caractérisées dans la PR (par exemple, l’inflammation ou l’érosion).

    Directrice

    • Elisabeth Petit-Texeira

    Co-encadrante

    • Anna Niarakis
    • Valérie Chaudru
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